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作者：侯医院
整理：医院
审校：陈医院
病史摘要：
现病史：患者，女，66岁，因“反复头昏、乏力1月余”入院。患者自年5月初无诱因反复感头昏、乏力，伴间断感左侧颞部搏动性疼痛，可耐受。5月16医院体检验血提示：PLT×/L、WBC10.6×/L、HBGg/L。患者未进一步诊治，亦未动态监测血常规变化。昨医院复查血常规提示：PLT×/L。今日为进一步诊治到我科门诊就诊，门诊遂以“血小板增高查因”收住入院。病程中患者无胸闷、胸痛、骨骼及肌肉疼痛，无鼻衄、牙龈出血、黑便、血尿等。
既往史：患有“高血压病”十余年，血压最高达/mmHg，现口服“吲哚帕胺胶囊2.5mg/日”。否认“心脏病、糖尿病”等其他慢性病史，否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病史。医院行“右侧甲状腺结节切除术”、年因“胆囊结石”在该院行“胆囊切除术”；否认外伤史及输血史。否认药物及食物过敏史。
体格检查：全身皮肤黏膜未见黄染及瘀点、淤斑。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜无黄染。咽无充血，双侧扁桃体不大。胸骨无压痛。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心率90次/分，律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。
影像学检查：
甲状腺B超：甲状腺双侧叶内多个囊实混合性结节，性质待查，考虑结节性甲状腺肿，建议隔期复查，TI-RADS分类：II类。
腹部超声：脂肪肝声像胰、脾、双肾、膀胱子宮、双侧附件区未见明显异常声像。心电图示：窦性心动过速；S-改变。
相关实验室检查：
血常规：
生化：
止凝血：
外周血涂片：
骨髓涂片：
精彩讨论：
侯霞-医院：各位老师，大家好。分享一个简单的小病例。各位老师可以说一下您的诊断思路和意见。
吴明杰-医院：原发性血小板增多症。
张文菊-邢台医专附属二院：MPN，建议做基因检查。
陈宏伟-医院：大家进行描述后再给出可能的诊断，可能对诊断思维的培养更有帮助。
刘海-四川省乐山市临检：ET待排。
侯霞-医院：NAP染色，阳性率53%，积分分。
陈永兴-广东医院：PV多血期、PMF早期、CML、ET待排，查活检巨核细胞形态、BCR-ABL1、EPO、JAK2、5q-看一看。
陈宏伟-医院：我观察到血常规嗜碱细胞比例增高。
侯霞-医院：嗯，外周血片嗜碱占4%。
陈宏伟-医院：大家一起想想PLT增多的大致有几个病？然后逐步排除就应该接近诊断了。伴血小板增多的疾病大致有：PV、ET、CML、MDS伴inv(3)或t（3；3）、5q-、MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多等。PV排除了。
王海旭-华东疗养院：慢粒？
刘岚-山西医院：从NAP积分应该排除慢粒，看到巨核细胞有病态造血。
宋国良-医院：患者脾不大，白细胞升高不明显，NAP不低，CML可能性不大！
陈雪艳-医院：也有脾不大的慢粒。一切皆有可能，在融合基因和染色体结果未出之前。
李福生-医院：单看巨核细胞有点像5q-的那种，但是白细胞和血红蛋白基本都正常，红系和粒系的病态造血好像也不明显，是不是MDS的可能性也就不大了呢。
赵宁宁-医院：看血片白细胞分布，白细胞正常，血红蛋白基本正常，骨髓红系好像也正常，嗜酸、嗜碱性粒细胞不高，慢粒、PV可能性也不大，MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多血常规一般有一系减低，可能性大的是ET，等待BCR/ABL1、EPO、JAK2、5q-结果。
陈宏伟-医院：我觉得粒系有巨幼样变，胖杆易见、小巨核，不像5q-。MDS伴inv(3)排除。
杨辉-上海中医院：看样子，巨核细胞形态不像ET，不够大但也不能排除。还是要靠基因排除CML，靠活检排除Pre-PMF。
李范-医院：血片嗜碱细胞也高，NAP也不低，可能会是慢粒吗？
陈雪艳-医院：血小板明显增多，嗜碱比例高，多见小巨核，CML不除外，但是NAP积分看又不像，看融合基因了。嗜碱增高，对于CML最特异了。我遇到过只有嗜碱比例高的慢粒，当时也没多想立即联系临床收住院，最后果真是。
刘岚-山西医院：白细胞不增高，慢粒罕见，只能看基因检测了，期待结果。
陈雪艳-医院：白细胞不高不等于慢粒白细胞不升高，只不过是因为早期发现而已。因为绝大多数慢粒患者都是白细胞升高后才来就诊的。
李晓冉-医院：NAP积分不像慢粒，ET、MPN、感染有待排除。
王海旭-华东疗养院：慢粒合并感染不可以吗？
侯霞-医院：各位老师，这个病例从血常规上来看异常点主要在血小板明显增多，其次嗜碱粒细胞稍高，骨髓涂片有核细胞增生明显活跃，粒红两系形态异常不明显，巨核细胞只。NAP积分分。我们当时多考虑ET，描述性的发了报告。临床相关血小板增多的一些基因检测如下：
侯霞-医院：血片和骨髓分类结果：
陈宏伟-医院：现在有意思了，ET相关基因都阴性，脾不大、外周血白细胞不高、NAP不低。
侯霞-医院：前面很多老师都提到一些血小板疾病以及考虑某些疾病的疑问。我们也是疑惑的。ET相关基因都阴性，脾不大、外周血白细胞不高、NAP不低，如果是慢粒，这些点不符。如果是慢粒早期，血小板增高要比白细胞增高来得早吗？
刘岚-山西医院：侯老师会是不典型慢粒吗？
杨辉-上海中医院：BCR-ABL呢？
陈宏伟-医院：P阳性的CML常单核细胞比例增高。P阳性的CML是形态典型的CML。P阳性的CML血小板会明显升高，外周血中以分叶核为主，未成熟的粒细胞很少，形态类似CNL。其次，临床表现:P阳性的CML脾可以不肿大或B超显示仅有脾增厚。P阳性的CML脾大明显。P阳性的CML脾多肿大。前面我们整理过一例曾经这样总结过，会不会是P阳性的CML呢？
王海旭-华东疗养院：患者脾大吗？
侯霞-医院：脾不大。脾不大P？
朱秋红-郑大二附院：P脾多肿大，是不是还有不大的？
王海旭-华东疗养院：有可能吧，没说%。
李婷-医院：这个人血常规和骨髓涂片来看，我考虑MPN，至于是CML还是ET还是结合BCR-ABL1、MPL、CALR、JAK2排除。我见过一例特别像ET的，NAP增高，结果基因做出来是CML。还有一点嗜碱性粒细胞增多不一定是慢粒，ET等其他MPN也可以出现。
侯霞-医院：下面是活检结果:
侯霞-医院：染色体结果：
侯霞-医院：BCR/ABL1融合基因的结果：
李晓冉-医院：还是P阳性。
李婷-医院：我们之前的就是P阳性。侯老师，你这例血常规特别像我们之前诊断的。几乎差不多啊。难道这个有共同点？或者普遍性？
刘岚-山西医院：P型的慢粒一般是典型的慢粒，这个病例不典型。
侯霞-医院：P阳性的慢粒一般是典型的，但这例从白细胞数、NAP染色、脾脏肿大等方面又不典型。
李婷-医院：当时我没有外周血涂片就没有分享，简直跟你这个病例一样啊。这个除了基因特别像ET，我当时就是报了ET。
侯霞-医院：从骨髓涂片上难判断是CML，我们也以为是ET。以后对P阳性的也要重新认识了。
陈宏伟-医院：基因也没按常理出牌啊，按照特征来说像是P阳性的CML，没想到是P阳性的CML。好精彩的病例，感谢侯老师分享!
李婷-医院：以后碰到这种情况还是报MPN，结合相关基因好点。
陈宏伟-医院：这个病例太容易报成ET了，所以以后遇到类似的MPN类疾病，还是先扣大帽子MPN，结合骨髓活检巨核细胞形态及基因学检查更靠谱啊。
江芳-医院：一切真是皆有可能，学习了。
张影-医院：目前做ET诊断时都要常规行bcr/abl融合基因检测，目的也就是要除外这样类似的病例吧。
杨辉-上海中医院检验科：ET可以报，但巨核细胞一定要足够大。
侯霞-医院：是的，这例的巨核细胞形态符合CML，是易见小巨核和分叶少的。
刘岚-山西医院：如果单纯骨髓的话就报ET了，但是一般情况不做慢粒的相关基因，只做JAK2基因，但是染色体提示9号和22号染色体易位了，这说明整合报告非常重要!
侯霞-医院：嗯，形态不典型的越来越多了，疾病都不按教科书的发展了。
吴明杰-医院：谢谢老师们的精彩分享，我们也遇到过，血小板更高，×/L，基因做出来是慢粒，脾也不大。
冷梅-医院：我报过的ET中，有一例是P阳性的CML，一例是Pre-PMF。
侯霞-医院：看来这样的病例还是有很多的。那么P阳性的典型形态和不典型的形态之间还存在着什么联系吗？
王莉萍-甘肃医院：涨知识了，默默地学习了侯霞老师分享的病例，真正是受益匪浅，对于我们基层工作的人员，仅凭形态学是不够的，就像陈宏伟老师说的这个病例太容易报成ET了，所以以后遇到类似的MPN类疾病，还是先扣大帽子MPN，结合骨髓活检巨核细胞形态及基因学检查更靠谱啊！谢谢各位老师！
陈宏伟-医院：这个病例简直就是刘洁老师那个病例的姊妹篇，完美的补充、惊喜的结论!
侯霞-医院：今天的是个很简单病例，很多老师都提到了关键点。希望各位老师多多分享病例，让我们一起学习。
朱秋红-医院：看似ET非ET，细看嗜碱、巨核有问题，WBC不高，脾不大的慢粒，非常值得大家来学习！感谢侯老师分享。
陈宏伟-医院：小病例，大智慧！大家一起讨论，收获会很多。
最终诊断：慢性粒细胞白血病（慢性期，BCR/ABL融合基因P型）
思考：
CML的临床表现、临床分期及判断标准、各期的形态学特点以及遗传学特点我们论坛已经做了多次相关总结，在此不再赘述。典型的CML慢性期一般表现为患者有巨脾；外周血白细胞数明显升高，分类以中性粒细胞增多为主；血涂片可见中、晚幼粒细胞比例升高，嗜酸嗜碱细胞易见；骨髓涂片有核细胞增生明显活跃至极度活跃，粒系比例明显升高，以中、晚幼粒细胞增生为主，嗜酸嗜碱易见，巨核细胞呈典型的“侏儒”样；NAP积分为0或明显降低。而本例患者的临床表现（脾不大）、实验室检查结果（WBC数不高、NAP积分明显升高、血小板数明显升高）和形态学表现（血片分类未见晚幼粒及以上阶段细胞；骨髓中晚幼粒细胞比例不高，巨核细胞数量明显增加）均与我们平时所遇到的典型慢粒不同，该例患者的最初表现更类似ET的表现，如果没有分子遗传学的证据，单从形态学诊断真的很容易误诊为ET而非CML。
那这种伴有血小板明显升高的CML病例是偶然出现模拟ET还是有规律可循呢？带着这个问题我们查阅了相关文献。从九十年代开始就有类似的病例报道[1-5]，当时还提出了一种名为BCR/ABL阳性的ET，但按现在WHO的诊断标准是不存在BCR/ABL阳性的ET的，因为诊断ET的其中一条就是必须Ph染色体和BCR/ABL融合基因阴性。年OkanoM等[6]报道了两例与此病例相似的，均为模拟ET表现的CML。文章还回顾性分析了11例伴有血小板明显升高（＞×/L）的CML病人，他们发现这类病例是有共性的：①大多数患者是女性，临床无脾大；②外周血WBC数无明显升高（＜12×/L），以血小板明显升高为主；③NAP积分正常或升高；④血涂片分类无粒细胞前体细胞，均为成熟粒细胞；⑤骨髓粒系增生不明显活跃，巨核细胞数量明显增加。KojimaH等[7]也进行了相似的病例报道。他们的病例与我们讨论的病例如出一辙。虽然多篇文献都是案例报道，但可以看出这类以血小板增多为首发表现的CML还是有其独特临床和生物学特点的，能否独立成为CML早期形式的亚型还要靠今后大数据的回顾性分析进一步验证。
当遇到这种不典型表现的CML时一定要同时检测Ph染色体、BCR/ABL1融合基因以及其他MPN疾病的相关基因进行诊断和鉴别诊断。正如沈玉雷老师所说的：确诊CML一定要结合染色体和基因结果，只有基因而无染色体结果，还不足以诊断CML，因为BCR/ABL融合基因阳性不仅见于CML，还可见于其他疾病，如BCR/ABL阳性的AML、ALL和混合细胞白血病等情况，甚至有少数ET患者外周血白细胞可检测到BCR/ABL转录本，但其表达水平明显低于CML患者，且Ph染色体阴性[8]。文献报道当遇到不典型表现时，具有CML提示作用的线索为骨髓中嗜碱性粒细胞＞3%和出现小而不典型的巨核细胞[3]。本病例尽管不典型，也具有嗜碱升高和骨髓小巨核细胞易见。
小结：
在精准诊疗时代，赋予我们形态工作者更加严峻的挑战，既要掌握典型疾病的形态学表现，又要在遇到不典型病例时与时俱进、面面俱到。当遇到形态学表现不典型的患者时，我们应该尽量镜下寻找“蛛丝马迹”并提示临床完善MICM相关检查综合诊断，以免误诊或漏诊!
参考文献：
[1]FitzgeraldPH,McEwanC,FraserJ,etal．A
