除了众所周知的中重度肾功能不全（eGFR＜45mL/（min?1.73m2）、药物过敏、患有可加重组织缺氧的急慢性疾病（如严重感染）、严重肝功能不全、接受大手术等情况，年版《二甲双胍临床应用专家共识》中还将未纠正的维生素B12或叶酸缺乏纳入了二甲双胍的禁忌症[2-3]，后者与二甲双胍的说明书相符。
年韩国开展了一项横断面研究
结果显示，对于例服用二甲双胍至少6个月的2型糖尿病患者，22.2%的患者出现血清维生素B12缺乏（pg/mL）。在调整混杂因素后，每日增加1mg二甲双胍，维生素B12随之降低0.pg/mL[4]。年我国学者亦发表了一项纳入例糖尿病患者的荟萃分析。
结果显示，与未服用二甲双胍的糖尿病患者相比，服用二甲双胍者，发生维生素B12缺乏的风险增加1.09倍。这一风险升高与用药剂量和疗程有关，即服用二甲双胍至少3年或者每日平均服用剂量≥mg的糖尿病患者，发生维生素B12缺乏的风险升高[5]。然而应注意的是，与基线血清维生素B12浓度相比，即便服用二甲双胍的疗程1年或每日平均服用剂量mg，糖尿病患者的维生素B12浓度亦可显著降低，这提示早期、低剂量服用二甲双胍治疗时，患者已经开启了维生素B12浓度逐渐减低的过程[5]。
长期服用二甲双胍与维生素B12缺乏有关的结论，在BMJ发表的一项随机对照试验中也得到了证实，且维生素B12缺乏也会导致高同型半胱氨酸血症[6]。
机制二甲双胍引起维生素B12减少或缺乏的病理生理机制尚未十分明确，可能包括[7]：小肠蠕动改变刺激肠道细菌过度生长，从而竞争性抑制维生素B12的吸收；
维生素B12-内因子水平变化及钴胺素内吞受体的相互作用；
二甲双胍可抑制回肠末端维生素B12-内因子复合物的钙依赖性吸收
二甲双胍与贫血维生素B12缺乏的临床表现主要包括红细胞巨幼样改变和巨幼细胞性贫血、神经病变和神经精神障碍。在上述我国学者开展的荟萃分析中，未证实糖尿病患者服用二甲双胍与贫血和神经病变的风险相关，导致这一阴性结果的原因可能是研究中纳入的是横断面研究或病例对照研究，而不是随机对照试验。此外，维生素B12缺乏可能需要5年的时间才出现临床症状，而该研究纳入的患者用药疗程不够长[4]。
年10月发表于DiabetesCare的研究则改进研究思路，对两项大型随机对照试验的结果进行分析[8]。
结果显示，与磺脲类药物相比，服用二甲双胍的糖尿病患者发生贫血的风险增加93%，服用二甲双胍6个月后血红蛋白和红细胞压积降低，但3年后则不再继续减少。因此，服用二甲双胍与2型糖尿病患者发生贫血的早期风险相关，且二甲双胍的剂量每增加1g，每年的贫血风险增加2%。
值得注意的是，上述研究认为，服用二甲双胍的糖尿病患者发生贫血，并非单纯由维生素B12缺乏引起，这是因为与未服用二甲双胍的患者相比，服用二甲双胍者发生小细胞性贫血的比例更高（12.1%），而以大细胞性贫血为表现的巨幼细胞性贫血比例则较低（7.6%）[8]。筛查与检测二甲双胍相关维生素B12缺乏是可以预防的，因此有学者建议在长期使用二甲双胍治疗的过程中，应筛查和定期监测维生素B12浓度[3,6]。国内学者则建议，用药患者应每年监测1次维生素B12浓度，后者缺乏时应适当补充维生素B12[3]，甚至有学者建议在使用二甲双胍治疗期间补充维生素Ｂ12[7]。然而，并非所有经生化证实的维生素B12缺乏的患者都会出现相关临床症状，加之维生素B12浓度的监测频率与卫生经济学事宜尚无相关的高质量研究证据，有待未来的研究结果进一步阐明。综上所述，服用二甲双胍的糖尿病患者发生维生素B12缺乏的风险增加，后者与二甲双胍的剂量与疗程相关。与此同时，服用二甲双胍的糖尿病患者发生贫血的风险亦会升高，但这类患者的贫血原因不局限于维生素B12缺乏。END排版琦敏投稿
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